L'Encéphale

Volume 43, Issue 4, August 2017, Pages 374-381
L'Encéphale

Revue de la littérature
Implication de l’épigénétique dans les troubles du spectre autistique : revue de la littératureEpigenetics’ implication in autism spectrum disorders: A review

https://doi.org/10.1016/j.encep.2016.07.007Get rights and content

Résumé

L’étiopathogénie des troubles du spectre autistique (TSA) est complexe et multifactorielle. Le rôle des facteurs génétiques et environnementaux dans son émergence est bien documenté. Les recherches actuelles tendent à montrer que ces deux facteurs agissent de manière synergique et que les modifications épigénétiques pourraient constituer le médiateur qui sous-tend cette interaction. L’épigénétique désigne les processus moléculaires permettant de moduler l’expression des gènes sans changements dans la séquence de l’ADN. Il s’agit principalement de la méthylation de l’ADN et de la modification post-traductionnelle des histones. Dans cet article, nous présentons un état synthétique des connaissances actuelles sur l’hypothèse épigénétique dans les TSA. Après avoir développé les principaux mécanismes intervenant dans la régulation épigénétique, nous exposons dans la première partie les arguments en faveur de cette hypothèse dans les TSA. Les modifications épigénétiques des gènes candidats de l’autisme seront abordées secondairement ainsi que les facteurs environnementaux qui pourraient augmenter le risque des TSA par le biais de changement dans les marques épigénétiques. Finalement, nous exposerons certaines des limites méthodologiques des études épigénétiques conduites dans les troubles neurodéveloppementaux.

Abstract

Background

The etiology of autism spectrum disorders (ASD) is complex and multifactorial, and the roles of genetic and environmental factors in its emergence have been well documented. Current research tends to indicate that these two factors act in a synergistic manner. The processes underlying this interaction are still poorly known, but epigenetic modifications could be the mediator in the gene/environment interface. The epigenetic mechanisms have been implicated in susceptibility to stress and also in the pathogenesis of psychiatric disorders including depression and schizophrenia. Currently, several studies focus on the consideration of the etiological role of epigenetic regulation in ASD.

Object

The object of this review is to present a summary of current knowledge of an epigenetic hypothesis in ASD, outlining the recent findings in this field.

Methods

Using Pubmed, we did a systematic review of the literature researching words such as: autism spectrum disorders, epigenetics, DNA methylation and histone modification.

Results

Epigenetic refers to the molecular process modulating gene expression without changes in the DNA sequence. The most studied epigenetic mechanisms are those that alter the chromatin structure including DNA methylation of cytosine residues in CpG dinucleotides and post-translational histone modifications. In ASD several arguments support the epigenetic hypothesis. In fact, there is a frequent association between ASD and genetic diseases whose epigenetic etiologies are recognized. A disturbance in the expression of genes involved in the epigenetic regulation has also been described in this disorder. Some studies have demonstrated changes in the DNA methylation of several autism candidate genes including the gene encoding the oxytocin receptor (OXTR), the RELN and the SHANK3 genes. Beyond the analysis of candidate genes, recent epigenome-wide association studies have investigated the methylation level of several other genes and showed hypomethylation of the whole DNA in brain and blood samples of autistic patients. The changes in epigenetic marks following exposure to environmental factors known as autism risk factors are also discussed in many reports. They include nutritional (vitamin D and folate) and toxic (sodium valproate, bisphenol A) factors. Despite a considerable contribution to understanding the complexity of ASD etiology, the epigenetic studies suffer from numerous methodological biases that limit the scope of their results and make their interpretation difficult. The cell samples used in the psychiatric studies are mostly from the post-mortem tissue of the central nervous system, and factors that might change the epigenome (age, gender, treatments received…) are not taken into account. The use of blood and buccal epithelium samples raises in turn the question as to whether the epigenome of these cells reflects that of the nerve cells. DNA methylation can also be influenced by cell subcomposition variability, transcriptional variability and by DNA sequence variants.

Conclusion

These recent discoveries in epigenetics are the beginnings of an etiopathogenic research revolution in neurodevelopmental disorders. The conceptualization of epigenetic processes is in its early stages and despite its limited means will help integrate disparate data factors previously involved in autism. It could also be the target for the development of new therapeutic modalities.

Introduction

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont actuellement envisagés sous l’angle d’une altération du neurodéveloppement [1]. Bien que l’étiopathogénie des TSA soit complexe et multifactorielle, le rôle des facteurs génétiques dans leur émergence est bien documenté, comme l’illustrent les études familiales et les études de jumeaux [2], [3] ainsi que l’association fréquente de l’autisme à une maladie génétique connue le syndrome de l’X fragile ou la sclérose tubéreuse de Bourneville. Les études de liaison ont montré des loci de susceptibilité sur les chromosomes 2q, 3q, 3p, 4q, 6q, 7q, 11p et 17q [4]. Un taux élevé de copy number variation (CNV) et de single nucleotide polymorphism (SNP) impliqués dans le développement synaptique, le ciblage axonal et la motilité neuronale a été retrouvé chez les sujets diagnostiqués avec autisme [5]. Les différentes approches des études génétiques ont permis d’identifier plusieurs gènes candidats de l’autisme. Ces gènes avaient été ciblés, soit parce qu’ils étaient situés au niveau des régions chromosomiques de prédisposition (détectées par les analyses de liaison), soit sélectionnés à cause de leurs rôles présumés dans la pathogenèse de l’autisme [2]. Parmi eux, plusieurs sont impliqués dans diverses fonctions neuronales et notamment dans la synaptogenèse et l’homéostasie synaptique [6]. Plus de 100 gènes ont été associés à l’autisme syndromique [7] et plus de 400 ont été impliqués dans les formes non syndromiques de l’autisme [8]. Pour une revue actualisée des gènes associés à l’autisme, le lecteur est renvoyé à la base de données de la fondation Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) (https://gene.sfari.org/) [9] qui examine les preuves de l’association de chaque gène aux troubles du spectre autistique et les classe selon des niveaux de probabilité dans des catégories allant de 6 not supported à 1 high confidence. Les gènes associés à l’autisme syndromique y sont catégorisés séparément (catégorie S). À ce jour, 16 gènes ont été répertoriés sous la mention high confidence [10].
La diversité des gènes impliqués dans les TSA suggère le fait que son étiologie est aussi hétérogène que l’est son hétérogénéité phénotypique. Ceci pourrait expliquer que les données des différentes études réalisées souffrent d’un manque de réplication. Cependant, étant donné qu’il existe des caractéristiques phénotypiques communes entre les différents cas d’autisme, il est concevable qu’il y ait un substratum biologique commun malgré la grande hétérogénéité génétique. En effet, différentes anomalies génétiques pourraient conduire à un ensemble commun d’anomalies qui induisent les mêmes phénotypes comportementaux [11]. Dans cette optique, les études transcriptomiques avaient pour objectif de discerner les voies biologiques communes dysfonctionnelles dans l’autisme en déterminant le profil de l’expression des gènes (par la quantification de l’ensemble des ARN issus de leur transcription) spécifiques de certains tissus et certains types cellulaires. Les résultats des différentes études, bien qu’identifiant plusieurs voies biologiques impliquées dans l’autisme (cytokines pro-inflammatoires [12], rythme circadien [13], prolifération et métabolisme cellulaire [14], fonction neuronale et synaptique [15]), convergent vers la surexpression des gènes de la réponse immunitaire. Ceci a été retrouvé aussi bien dans les études utilisant les cellules périphériques (lignées cellulaires lymphoblastoïdes dérivées du sang) [16] que celles ayant analysé les transcriptomes dans différentes régions cérébrales de sujets diagnostiqués avec autisme [15], [17], [18]. La dysrégulation de l’expression des gènes associés à la réponse immunitaire soulève l’idée que ces profils transcriptomiques pourraient refléter les conséquences des agressions de l’environnement telles que les infections maternelles prénatales qui ont été reliées à une augmentation du risque autistique [19].
Plusieurs autres facteurs environnementaux pré et périnataux ont aussi été considérés comme des facteurs de risque de l’autisme. On retrouve parmi ces derniers : l’âge avancé des parents lors de la conception, l’exposition aux toxiques [20], la prise médicamenteuse durant la grossesse, le diabète gestationnel [21], la présentation de siège, la prématurité [22], les conditions potentiellement associées à une hypoxie néonatale [21] ainsi que la dépression maternelle (en prénatal et en post-partum) [23]. Les recherches actuelles tendent à montrer que les facteurs génétiques et environnementaux n’agissent pas indépendamment les uns des autres mais de manière synergique. Les processus sous-tendant cette interaction restent encore mal connus mais les modifications épigénétiques sont considérées comme une importante piste de recherche. En effet, plusieurs données suggèrent que les facteurs environnementaux pourraient induire des modifications épigénétiques [24] et seraient en conséquence responsables de modifications de l’expression de certains gènes participant ainsi à l’apparition des troubles autistiques. Dans le modèle d’interaction gène × environnement, les mécanismes épigénétiques constituent le lien entre les gènes d’un individu, immuables dans leur séquence, et l’environnement, sans cesse fluctuant. Ces mécanismes épigénétiques ont d’ailleurs été impliqués dans l’étiopathogénie d’autres pathologies psychiatriques dont la dépression [25] et la schizophrénie [26]. Des études animales ont également montré l’implication de ces processus dans la prédisposition au stress [27].
De plus en plus de travaux se penchent sur l’étude du rôle étiologique des facteurs épigénétiques dans les TSA. Dans cette revue, nous présenterons un état synthétique des connaissances actuelles sur cette théorie. Après avoir développé les principaux mécanismes intervenant dans la régulation épigénétique, nous exposerons dans la première partie les arguments en faveur de cette hypothèse dans les TSA. Secondairement, seront abordées les modifications épigénétiques des gènes candidats de l’autisme puis seront examinées les facteurs environnementaux qui pourraient augmenter le risque des TSA par le biais de changement dans les marques épigénétiques. Finalement, nous exposerons certaines des limites méthodologiques des études épigénétiques conduites dans les troubles neurodéveloppementaux.

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Épigénétique : définition et mécanismes

L’épigénétique provient de la fusion des termes « génétique » et « épigenèse ». Elle a été mise en évidence à partir d’une interrogation : « Si les caractères de l’individu sont déterminés par les gènes, pourquoi toutes les cellules d’un organisme ne sont-elles pas identiques ? » [28]. On attribue la paternité de l’épigénétique, au biologiste et généticien Conrad H. Waddington qui la définit en 1942 comme une branche de la biologie étudiant les interactions entre les systèmes « gènes » et

Arguments en faveur de l’hypothèse épigénétique de l’autisme

Dans le modèle d’interaction gène × environnement, plusieurs arguments plaident en faveur de l’hypothèse épigénétique dans les troubles autistiques.
Dans le domaine de la recherche génétique sur les TSA, les résultats de différentes études montrent que malgré une grande héritabilité du trouble, le taux de concordance entre les jumeaux monozygotes reste toujours incomplet variant de 60 à 92 % [2]. Ceci suggère qu’à côté des mécanismes génétiques, les facteurs environnementaux contribuent à

Gènes candidats de l’autisme et épigénétique

Des travaux récents ont mis en évidence la possibilité d’une régulation épigénétique de gènes impliqués dans l’autisme.
Des différences des marques épigénétiques ont été constatées au niveau du gène codant pour le récepteur de l’ocytocine (OXTR). Une hyperméthylation de l’ADN au niveau du promoteur de ce gène a été retrouvée dans les cellules sanguines mononucléaires et dans le cortex temporal d’individus avec TSA. Cette hyperméthylation a été corrélée avec une diminution de l’expression du gène

Facteurs d’environnement, variation des marques épigénétiques et risque autistique

Les mécanismes d’action des facteurs environnementaux dans l’émergence du trouble autistique restent encore non établis mais la piste épigénétique représente actuellement une voie de recherche intéressante où ces facteurs pourraient agir en modifiant l’expression des gènes par la modification de leurs marques épigénétiques.
L’exposition prénatale au valproate de sodium est un facteur de risque reconnu de l’autisme [76]. Cette molécule s’avère impliquée dans la régulation épigénétique puisqu’elle

Limites méthodologiques des études épigénétiques

Les études épigénétiques dans le cadre des TSA sont d’un apport considérable dans la compréhension de la complexité de l’étiopathogénie de l’autisme et l’identification des mécanismes médiateurs entre les facteurs environnementaux et la régulation de l’expression des gènes (Fig. 1). Cependant, ces études souffrent de nombreux biais méthodologiques qui limitent la portée de leurs résultats et rendent difficile leur interprétation.
Les études réalisées dans ce domaine sont dans la plupart des cas

Conclusion

Ces découvertes récentes en matière d’épigénétique constituent les prémices certaines d’une révolution en matière de recherche étiopathogénique des troubles du neurodéveloppement. La conceptualisation des phénomènes épigénétiques encore à ses débuts et malgré ses moyens limités permettra d’intégrer les données disparates des facteurs impliqués jusque-là dans l’autisme.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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    • The concomitant lower concentrations of vitamins B6, B9 and B12 may cause methylation deficiency in autistic children

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      Citation Excerpt :

      Obviously, the consistent decrease in the SAM / SAH ratio is related to a lack of vitamin B6. The present study reports significant urinary metabolic differences between healthy children and those with idiopathic ASD, related to reduced concentrations of vitamin B6, folic acid (vitamin B9) and vitamin B12, which can explain the alteration of protein and DNA methylation of autistic children, reported in literature [18,21]. It is interesting to note that dietary vitamin B deficiencies complicate the care of critically autistic children [22].

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